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丙肝DAA药物之:达拉他韦的应用及安全性

星联Q网  2021-05-19 11:37:52

  达拉他韦(Daclatasvir)是第一个抗丙肝病毒的NS5A抑制剂,2014年和2015年先后在日本、欧洲和美国获批用于治疗丙肝病毒感染。2017年4月终于在我国获得批准。

  要想了解达拉他韦,首先要知道什么是NS5A抑制剂?丙肝病毒在肝细胞里复制的过程中,会产生两类蛋白质:一类被称为“结构蛋白”。顾名思义,“结构蛋白”是成熟病毒的组成结构或成分,如病毒核心蛋白、病毒包膜蛋白等。另一类被称为“非结构蛋白”,也就是这类蛋白质不属于成熟病毒的组成结构或成分。

  大家可不要轻看了这些“非结构蛋白”。尽管它们不属于病毒的组成部分,但在病毒复制过程中起重要作用。我们可以把这些“非结构蛋白”比喻成病毒复制过程中的“催化剂”,或病毒组装时所用的“工具”,没有它们的存在,病毒则无法复制。根据“非结构蛋白”的英文“NonStructuralProtein”医生们把它缩写成“NS”;又根据它们在丙肝病毒复制时产生的“丙肝病毒多聚蛋白”中排列的部位,医生们又把这些“非结构蛋白”分别命名为:NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。NS5A就属于丙肝病毒复制中的这样一种蛋白,在丙肝病毒的复制和装配中起着必不可少的重要作用。

  有科学家们的研究发现,NS5A结构域Ⅰ的晶体结构是一个二聚体,这个二聚体上有一个凹槽,是病毒复制时RNA的结合位点。达拉他韦可以结合在NS5A“结构域Ⅰ”与RNA结合点相反的部位,使二聚体凹槽的空间结构发生轻微扭曲,影响了NS5A二聚体与病毒RNA的精确结合,导致病毒复制终止。

  如何使用达拉他韦治疗丙型肝炎?

  在体外试验研究中,达拉他韦属于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制剂,对多种基因型丙肝病毒都具有抑制作用,因此对各种基因型的丙肝病毒感染都有效。在临床试验中证实,达拉他韦可以快速抑制丙肝病毒复制,而且没有明显的副作用。达拉他韦对基因1型和2型丙肝病毒感染有明显疗效。达拉他韦联合索菲布韦对基因1型丙肝病毒感染者治疗12周,持续病毒学应答率可达到93%~99%;与干扰素和利巴韦林联合治疗基因4型丙肝病毒感染,12周的持续病毒学应答率可达到100%。达拉他韦对丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出现变异者的作用降低,曾经用过NS5A治疗失败的患者在治疗前应进行NS5A多态性检测。

  达拉他韦与索菲布韦、阿舒瑞韦都有协同作用,联合应用有较强的抗病毒活性,无须与干扰素和利巴韦林联合,提高了丙肝病毒感染者治疗的安全性,并且可降低病毒的耐药性。在无干扰素方案中,达拉他韦+索菲布韦联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周,对不同基因型的丙肝病毒感染者、初治或经治的患者,其持续病毒学应答率均可达到90%~100%。达拉他韦也可以与阿舒瑞韦联合用于治疗基因1型丙肝病毒感染,对初治患者治疗24周持续病毒学应答率可达到95%;对不适合或不耐受干扰素治疗的患者和干扰素治疗无应答的患者,治疗后的持续病毒学应答率也可达到80%以上。

  达拉他韦的安全性及相互作用的

  达拉他韦的推荐剂量是60mg,每日1次口服,空腹或进食对药物的吸收和利用无明显影响,餐前或餐后服用都可以。

  在达拉他韦单药Ⅰ期临床研究中,病人耐受性好,常见的不良事件是头痛,未发现与药物相关的严重不良事件。在达拉他韦与索菲布韦联合治疗的研究中,常见的不良事件是头痛和恶心,少数患者可出现血磷降低和升高。在达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗丙肝病毒感染者的Ⅱ期临床研究中,除头痛外,少数患者发生腹泻和轻度ALT异常。

  目前的研究显示,与达拉他韦有相互作用的药物较少,苯妥英、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、、利福布汀、利福喷汀、和中草药贯叶连翘等与达拉他韦有相互作用。在使用达拉他韦治疗前应该咨询医生,避免与这些有相互作用的药物一起服用。美沙酮和丁丙诺啡与达拉他韦无明显相互作用,使用美沙酮和丁丙诺啡等药物的吸毒者在达拉他韦治疗时,无须调整药物剂量。

  达拉他韦的发现为丙型肝炎的治疗打开了一个崭新的篇章。从此,更多的NS5A抑制剂被发现,丙型肝炎的治疗手段也得到日新月异的改善。


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